Ehlers-Danlos syndromen

Ehlers-Danlos syndroom is een verzamelnaam voor een aantal erfelijke bindweefselaandoeningen die erg van elkaar verschillen in hun presentatie en genetische achtergrond. Ze hebben met elkaar gemeen dat ze gepaard gaan met:

  • hypermobiliteit van de gewrichten*
  • een overmatig rekbare huid**
  • kwetsbaarheid van weefsels die uit bindweefsel bestaan. Denk hierbij aan de huid, vaten, holle organen (zoals maag/darmen/baarmoeder) en botten (osteoporose)
*een Beighton score 5. Omdat mobiliteit afneemt met toenemende leeftijd kan bij mensen met een Beighton score <5 o.b.v. historische bevindingen soms alsnog hypermobiliteit worden gescoord. Gebruik hiertoe de "5 point questionnaire" (zie tabel 3 in de publicatie van Malfait et al uit 2017)
**te meten door het uitrekken van huid in het midden van niet-dominante onderarm (volaire zijde). 
De huid is overmatig rekbaar als hij meer dan 1,5 cm kan worden uitgerekt aan de onderarm, de handrug of meer dan 3 cm in de nek, ellebogen of bij de knieën.

Verreweg de meeste patiënten die worden verwezen met de vraagstelling EDS worden verwezen i.v.m. hypermobiliteit. Verwijzing van patiënten met hypermobiliteit naar de klinische genetica is alleen aangewezen als er, naast hypermobiliteit, sprake is van 1 of meer van onderstaande verschijnselen:

  • Cardiale problemen: verwijde aorta, mitralisklepprolaps, thoracale aortapathologie in de familie
  • Arteriële dissecties of ernstige onbegrepen bloedingen
  • Skeletafwijkingen: contracturen, ernstige scoliose, pectus deformiteit (in combinatie met andere skeletafwijkingen), arachnodactylie, lengte boven de target height of >2.5 SDS
  • Huidafwijkingen: opvallend elastisch (aan de binnenzijde van de onderarm 1,5 cm of meer op te rekken), opvallend slechte wondgenezing en/of sigarettenpapierlittekens (voor een voorbeeld van dit type littekens verwijzen wij u naar figuur 1 in de publicatie van Malfait et al uit 2017)
  • Oogafwijkingen: hoge myopie >-5 dioptrie, lens(sub)luxatie, netvliesloslatingen
  • Interne problemen: prolaps van organen op jonge leeftijd, onbegrepen scheuren of rupturen van holle organen
  • Dysmorfe uiterlijke kenmerken
  • Verstandelijke beperking
  • Familielid met een bewezen verklarende pathogene variant passend bij de diagnose
  • Familielid met onverklaard plots overlijden <50 jaar

In 2017 is er een nieuwe classificatie geïntroduceerd voor de EDS, waarin 13 subtypen EDS worden onderscheiden. Hierin zijn strikte criteria gedefinieerd voor de diagnose hypermobiel EDS (hEDS) en op die manier wordt hEDS onderscheiden van andere hypermobiliteits spectrum stoornissen. Voor behandeling en begeleiding van de hypermobiliteits spectrum stoornissen (inclusief hEDS) is verwijzing naar een revalidatiearts, ergotherapeut en/of fysiotherapeut zinvol. Verwijzing naar de klinische genetica en genetische diagnostiek is bij deze aandoeningen niet zinvol, omdat de genetische oorzaak onbekend is. Zie ook de landelijke brief voor verwijzers over klachten rond hypermobiliteit namens de VKGN.

Hieronder leest u meer over de verschillende subtypen, hun genetische achtergrond en diagnostische criteria. De typen zijn hierin gerangschikt van meest voorkomend, naar minst voorkomend. Typen waarvoor dit niet precies bekend is staan onderaan.

We hebben ook een pagina waarbij de kenmerken van EDS zijn weergegeven met per kenmerk de EDS subtypen waarbij dit kan passen. Dat overzicht is ook beschikbaar als tabel.

ALLES OPENEN
  • Hypermobiel EDS (hEDS)
    • Overerving: autosomaal dominant
    • Betrokken gen: onbekend -> hEDS is een klinische diagnose
    • Voorkomen: 1 / 5.000

     

    Voor de diagnose hEDS dienen de 3 onderstaande, dikgedrukte kenmerken aanwezig te zijn:

    • gegeneraliseerde hypermobiliteit van de gewrichten
      • Beighton score ≥ 6 bij kinderen voor de puberteit en adolescenten
      • Beighton score ≥ 5 voor mannen na de puberteit en vrouwen <50 jaar
      • Beighton score ≥ 4 voor personen >50 jaar
    *Omdat mobiliteit afneemt met toenemende leeftijd kan bij mensen met een Beighton score lager dan bovengenoemde afkapwaarden o.b.v. historische bevindingen soms alsnog hypermobiliteit worden gescoord. Gebruik hiertoe de "5 point questionnaire" (zie tabel 3 in de publicatie van Malfait et al uit 2017)
    • 2 of meer van de onderstaande criteria:
      • systemische uitingen van een gegeneraliseerd bindweefselprobleem (tenminste 5 van onderstaande criteria):
        • opmerkelijk zachte/satijn-achtige huid
        • milde overmatig rekbare huid
        • onverklaarbare striae
        • bilaterale piezogene papels van de hiel (voor een voorbeeld zie figuur 3 uit de publicatie van Malfait et al uit 2017)
        • herhaalde of multipele abdominale hernia’s
        • atrofische littekens (voor een voorbeeld zie figuur 1 uit de publicatie van Malfait et al uit 2017op tenminste 2 plaatsen zonder dat sprake is van papyrus-achtige of hemosiderotische littekens zoals bij cEDS
        • bekkenbodem-, rectum of baarmoederprolaps in kinderen, mannen of nullipara vrouwen zonder overgewicht of andere aanwijsbare oorzaak
        • crowding van de tanden en een hoog, smal gehemelte
        • arachnodactylie (Steinberg teken en/of Walker teken positief aan beide kanten)
        • spanwijdte-lengte ratio ≥ 1.05
        • milde of ernstige mitralisklepprolaps
        • verwijding van de aortawortel (Z-score > 2)
      • positieve familieanamnese met tenminste 1 aangedaan 1e graads familielid
      • tenminste 1 musculoskeletale complicatie:
        • musculoskeletale pijn in 2 of meer ledematen, dagelijks terugkerend gedurende tenminste 3 maanden
        • chronische verspreide pijn gedurende ≥ 3 maanden
        • herhaalde dislocaties van de gewrichten of duidelijke instabiliteit
          • ≥3 atraumatische dislocaties van 1 gewricht of ≥2 dislocaties van verschillende gewrichten op verschillende momenten
          • medische bevestiging van instabiliteit van ≥2 gewrichten zonder trauma
    • Alle onderstaande kenmerken:
      • afwezigheid van overmatige kwetsbaarheid van de huid (denk aan ander type EDS)
      • exclusie van andere erfelijke en verworven bindweefselaandoeningen waaronder autoimmuun reumatologische aandoeningen
      • exclusie van andere diagnosen die gepaard gaan met hypermobiliteit van gewrichten via hypotonie en of hyperlaxiteit van het bindweefsel (bijv. Bethlem myopatie, Loeys-Dietz syndroom, Marfan syndroom)

     

  • Vasculair EDS (vEDS)
    • Overerving: autosomaal dominant
    • Betrokken genen: COL3A1, COL1A1 (p.Arg312Cys, p.Arg574Cys, p.Arg1093Cys)
    • Voorkomen: 1 / 10.000

     

    Major criteria

    1. familieanamnese passend bij vEDS inclusief aangetoonde mutatie
    2. arteriële ruptuur op jonge leeftijd (<40 jaar)
    3. spontane perforatie van sigmoid zonder aanwijzingen voor diverticulose of andere darmpathologie
    4. uterusruptuur in 3e trimester zonder voorgeschiedenis van keizersnede of ernstige peripartum perineumruptuur
    5. fistel tussen de carotiden en sinus cavernosus zonder voorafgaand trauma

     

    Minor criteria

    1. spontane blauwe plekken/ blauwe plekken op ongebruikelijke plaatsen zoals wangen of rug
    2. dunne, doorschijnende huid met toegenomen vaattekening
    3. karakteristieke gelaatskenmerken*
    4. spontane pneumothorax
    5. acrogerie
    6. talipes equinovarus
    7. congenitale heupdislocatie
    8. hypermobiliteit van de kleine gewrichten
    9. pees- en spierrupturen
    10. keratoconus
    11. gingiva recessie en fragiliteit van de gingiva
    12. vroege spataderen (<30 en nullipara voor vrouwen)
    *o.a. dunne lippen, micrognathie, smalle neus, opvallende ogen  

    Suggestief voor de diagnose:

    -Een positieve familieanamnese, major criterium 2.; 3. of minor criterium 4. in combinatie met andere minor criteria die passen bij vEDS

    De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

  • Klassieke EDS (cEDS)
    • Overerving: autosomaal dominant
    • Betrokken genen: COL5A1, COL1A1 (p.Arg312Cys)
    • Voorkomen: 1 / 20.000

     

    Major criteria

    1. overmatig rekbare huid en atrofische littekens
    2. gegeneraliseerde hypermobiliteit van de gewrichten

     

    Minor criteria

    1. makkelijk blauwe plekken
    2. zachte, deegachtige huid
    3. kwetsbaarheid van de huid
    4. molluscoide pseudotumoren
    5. subcutane spheroiden
    6. hernia
    7. epicanthus plooien
    8. complicaties van hypermobiele gewrichten (verstuiking, luxatie etc.)
    9. 1e graads familielid die aan klinische criteria voldoet

     

    Suggestief voor de diagnose:

    -tenminste major criterium 1.
    EN
    -major criterium 2.
    -en/of 3 van de minor criteria

    De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

  • Kyphoscoliotische EDS (kEDS)
    • Overerving: autosomaal recessief
    • Betrokken genen: PLOD1, FKBP14
    • Voorkomen: 1 / 100.000

     

    Major criteria

    1. congenitale spierhypotonie
    2. congenitale of early onset kyphoscoliose
    3. gegeneraliseerde hypermobiliteit van de gewrichten met dislocaties/subluxaties (m.n. schouders, heupen, knieën)

     

    Minor criteria

    1. overmatige rekbaarheid van de huid
    2. makkelijk krijgen van blauwe plekken
    3. ruptuur/aneurysma van een middelgrote arterie
    4. osteopenie of osteoporose
    5. blauwe sclerae
    6. hernia umbilicalis of inguinalis
    7. pectus deformiteit
    8. Marfanoide habitus
    9. Talipes equinovarus
    10. Refractaire afwijkingen (myopie, hypermetropie)

     

    Minor criteria specifiek voor het PLOD1-gen

    1. kwetsbaarheid van de huid
    2. kwetsbaarheid van de ogen of sclerae (of ruptuur)
    3. microcornea
    4. faciale kenmerken*
    *laagstaande oren, epicanthusplooien, downslant, synophrys, hoog palatum

    Minor criteria specifiek voor het FKBP14-gen

    1. congenitale gehoorstoornissen
    2. folliculaire hyperkeratose
    3. musculaire atrofie
    4. blaasdivertikels

     

    Suggestief voor de diagnose:

    -major criteria 1. en 2.

    EN

    -major criterium 3.

    -en/of 3 minor criteria

    De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

    1. Arthrochalasie EDS (aEDS)
      • Overerving: autosomaal dominant
      • Betrokken genen: COL1A1, COL1A2
      • Voorkomen: <1 / 1.000.000

       

      Major criteria

      1. congenitale bilaterale heupdislocatie
      2. ernstige gegeneraliseerde hypermobiliteit van de gewrichten met multipele dislocaties/subluxaties
      3. overmatig rekbare huid

       

      Minor criteria

      1. hypotonie van de spieren
      2. kyphoscoliose
      3. milde osteopenie
      4. kwetsbaarheid van weefsel, inclusief atrofische littekens
      5. makkelijk blauwe plekken

       

      Suggestief voor de diagnose:

      -major criterium 1.

      EN

      -major criterium 3.

      -en/of major criterium 2. plus tenminste 2 minor criteria

      De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

    2. Brittle Cornea Syndroom (BCS)
      • Òvererving: autosomaal recessief
      • Betrokken genen: ZNF469, PRDM5
      • Voorkomen: <1 / 1.000.000

       

      Major criteria

      1. dunne cornea
      2. vroege, progressieve keratoconus
      3. vroege, progressieve keratoglobus
      4. blauwe sclerae

       

      Minor criteria

      1. enucleatie of verlittekening van de cornea als gevolg van een eerdere ruptuur
      2. progressief verlies van stromale diepte van de cornea, m.n. centraal
      3. hoge myopie met normale of matig toegenomen axiale lengte
      4. netvliesloslating
      5. doofheid
      6. hypercompliante trommelvliezen
      7. heupdysplasie
      8. (milde) hypotonie op de kinderleeftijd
      9. scoliose
      10. arachnodactylie (Steinberg teken en/of Walker teken positief aan beide kanten)
      11. hypermobiliteit van distale gewrichten
      12. pes planus, hallux valgus
      13. milde contracturen van de vingers (m.n. 5e)
      14. zachte, satijn-achtige huid, doorschijnende huid

       

      Suggestief voor de diagnose:

      -major criterium 1. 

      EN

      -Of: op zijn minst een tweede major criterium

      -en/of 3 minor criteria

      De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

      1. Cardiovalvulair EDS (cvEDS)
        • Overerving: autosomaal recessief
        • Betrokken gen: COL1A2
        • Voorkomen: <1 / 1.000.000

         

        Major criteria

        1. ernstige, progressieve cardiovalvulaire problemen (aortaklep, mitralisklep)
        2. betrokkenheid van de huid: overmatig rekbare huid, atrofische littekens, dunne huid, makkelijk blauwe plekken
        3. hypermobiliteit van de gewrichten (gegeneraliseerd of beperkt tot kleine gewrichten)

         

        Minor criteria

        1. hernia inguinalis
        2. pectus deformiteit (m.n. pectus excavatum)
        3. dislocatie van gewrichten
        4. voetafwijkingen: pes planus, pes planovalgus, hallux valgus

         

        Suggestief voor de diagnose:

        -major criterium 1. en een familieanamnese passend bij autosomaal recessieve overerving
        EN
        -een 2e major criterium
        -en/of 2 van de minor criteria

        De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

         

      2. Dermatoparaxis EDS (dEDS)
        • Overerving: autosomaal recessief
        • Betrokken gen: ADAMTS2
        • Voorkomen: <1 / 1.000.000

         

        Major criteria

        1. extreme kwetsbaarheid van de huid met congenitale of postnatale huidscheuringen
        2. karakteristieke gelaatstrekken bij geboorte of ontstaan op kinderleeftijd*
        3. overmatige, bijna laxe huid met overmatige plooien bij de enkels en polsen
        4. overmatige plooiing van de huid op de handpalmen
        5. zeer makkelijk krijgen van blauwe plekken met verhoogde kans op subcutane hematomen en bloedingen
        6. hernia umbilicalis
        7. postnatale groeiretardatie
        8. korte ledematen, handen en voeten
        9. perinatale complicaties door kwetsbaar bindweefsel (bijv. ruptuur van holle organen, schedelbreuk, pneumothorax)
        *prominente, uitpuilende ogen met bolle, oedemateuze oogleden en overmatige huid rond de ogen; epicanthus plooien; blauwe sclerae; grote fontanellen met brede schedelnaden, hypoplastische kin

        Minor criteria

        1. zachte, deeg-achtige huid
        2. overmatige rekbaarheid van de huid
        3. atrofische littekens
        4. gegeneraliseerde hypermobiliteit van de gewrichten
        5. complicaties van kwetsbaarheid organen (bijv. blaasruptuur, diafragmaruptuur, rectaal prolaps)
        6. vertraagde motorische ontwikkeling
        7. osteopenie
        8. hirsutisme
        9. tandafwijkingen
        10. refractaire afwijkingen (myopie, astigmatisme)
        11. strabisme

         

        Suggestief voor de diagnose:

        -major criteria 1. en 2.

        EN

        -een derde major criterium

        -en/of 3 minor criteria

        De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

      3. Musculocontractureel EDS (mcEDS)
        • Overerving: autosomaal recessief
        • Betrokken genen: CHST14, DSE
        • Voorkomen: <1 / 1.000.000

         

        Major criteria

        1. multipele congenitale contracturen
        2. karakteristieke gelaatskenmerken bij geboorte of ontstaan op vroege kinderleeftijd*
        3. karakteristieke huidkenmerken waaronder overmatige rekbaarheid van de huid, makkelijk blauwe plekken krijgen, kwetsbare huid met atrofische littekens, toegenomen rimpeling van de handpalmen
        *grote fontanel, hypertelorisme, downslant, korte oogleden, blauwe sclerae, korte neus met hypoplasie columella; laagstaande, gekantelde oren, hoog palatum, lang philtrum, dunne bovenlip, smalle mond, microretrognathie

        Minor criteria

        1. herhaalde of chronische dislocaties
        2. pectus deformiteit
        3. afwijkingen aan de wervelkolom
        4. opmerkelijke vingers (tapering, slender, cylindrical)
        5. progressieve voetafwijkingen (valgus, planus, cavum)
        6. grote subcutane hematomen
        7. chronische obstipatie
        8. divertikels van het colon
        9. pneumothorax of pneumohemothorax
        10. nierstenen of blaasstenen
        11. hydronefrose
        12. cryptorchisme
        13. strabismus
        14. refractaire afwijkingen (myopie, astigmatisme)
        15. glaucoom, verhoogde oogboldruk

         

        Suggestief voor diagnose:

        Bij geboorte of op vroege kinderleeftijd:

        -major criterium 1. en 2.

        Adolescenten en volwassenen:

        -major criterium 1. en 3.

        De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

        1. Spondylodysplastische EDS (spEDS)
          • Overerving: autosomaal recessief
          • Betrokken genen: B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13
          • Voorkomen: <1 / 1.000.000

           

          Major criteria

          1. Korte gestalte
          2. Hypotonie van de spieren
          3. Kromming van de ledematen

           

          Minor criteria

          1. overmatige rekbaarheid van de huid; zachte deeg-achtige huid; dunne doorschijnende huid
          2. pes planus
          3. vertraagde motorische ontwikkeling
          4. osteopenie
          5. vertraagde cognitieve ontwikkeling

           

          Minor criteria specifiek voor het B4GALT7-gen

          1. radioulnaire synostose
          2. bilaterale contracturen van de ellebogen of bewegingsbeperking van de ellebogen
          3. gegeneraliseerde hypermobiliteit van de gewrichten
          4. enkele transversale handlijn
          5. karakteristieke gelaatskenmerken*
          6. karakteristieke radiologische bevindingen**
          7. ernstige hypermetropie
          8. troebele cornea

           

          Minor criteria specifiek voor het B3GALT6-gen

          1. kyphoscoliose
          2. hypermobiliteit van de gewrichten (gegeneraliseerd of beperkt tot distaal) met dislocaties
          3. contracturen
          4. opmerkelijke vingers
          5. talipes equinovarus
          6. karakteristieke gelaatskenmerken*
          7. verkleuringen van de tanden, dysplastische tanden
          8. karakteristieke radiologische bevindingen**
          9. osteoporose met meerdere spontane fracturen
          10. aneurysma van de aorta ascendens
          11. hypoplasie van de long, restrictieve longziekte

           

          Minor criteria specifiek voor het SLC39A13-gen

          1. uitpuilende ogen met blauwe sclerae
          2. handen met fijn gerimpelde handpalmen
          3. atrofie van de duimmuis en spits toelopende vingers
          4. hypermobiliteit van de distale gewrichten
          5. karakteristieke radiologische bevindingen**
          *B4GALT7: driehoekig gelaat, wijd-uitstaande ogen, proptosis, smalle mond, laagstaande oren, dunne hoofdbeharing, tandafwijkingen, vlak gelaat, breed voorhoofd, blauwe sclerae, gespleten gehemelte / bifide uvula
          B3GALT6: midfaciale hypoplasie, frontal bossing, proptosis, blauwe sclerae, downslant, lage neusbrug, lange bovenlip, laagstaande oren, micrognathie, tandafwijkingen, gespleten gehemelte, dunne beharing
          **
          B3GALT6: platyspondylie, anterior beak van wervellichaam, kort ilium, prominent kleine trochanter, acetabulaire dysplasie, metaphysaire flaring, metafysaire dysplasie van femurkop, misalignment van de elleboog, dislocatie van radiuskop, overtubulatie, kromming van de lange pijpbeenderen, osteoporose.
          SLC39A13: platyspondylie, osteopenie, vlakke proximale femorale epifysen; korte, brede heupnek

          Suggestief voor de diagnose:

          -major criteria 1. en 2.

          EN

          -karakteristieke radiologische bevindingen en tenminse 3 minor criteria

          De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

        2. Myopathische EDS (mEDS)
          • Overerving: autosomaal dominant of autosomaal recessief
          • Betrokken gen: COL12A1
          • Voorkomen: onbekend, zeldzaam

           

          Major criteria

          1. congenitale spierhypotonie en/of atrofie die verbetert met de leeftijd
          2. contracturen van de proximale gewrichten
          3. hypermobiliteit van de distale gewrichten

           

          Minor criteria

          1. zachte, deeg-achtige huid
          2. atrofische littekens
          3. motorische ontwikkelingsachterstand
          4. myopathie bij spierbiopt

           

          Suggestief voor de diagnose:

          -major criterium 1. 

          EN

          -Of: tenminste 1 ander major criterium

          -en/of 3 minor criteria

          De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

        3. Parodontale EDS (pEDS)
          • Overerving: autosomaal dominant
          • Betrokken genen: C1R, C1S
          • Voorkomen: onbekend, zeldzaam

           

          Major criteria

          1. ernstige, onverklaarbare periodontitis op jonge leeftijd
          2. los tandvlees
          3. pretibiale plaques
          4. familieanamnese met een 1e graads familielid dat voldoet aan de criteria

           

          Minor

          1. makkelijk blauwe plekken krijgen
          2. hypermobiliteit van de gewrichten, voornamelijk distaal
          3. overmatige rekbaarheid van de huid en kwetsbaarheid van de huid met abnormale littekens (wijd of atrofisch)
          4. verhoogde infectiegevoeligheid
          5. hernia’s
          6. Marfanoide faciale kenmerken
          7. acrogerie
          8. opvallende vaattekening

           

          Suggestief voor de diagnose:

          -major criterium 1. of 2.

          EN

          -tenminste 2 andere major criteria en 1 minor criterium

          De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.

        4. Klassiek-gelijkend EDS (clEDS)
          • Overerving: autosomaal recessief
          • Betrokken gen: TXNB
          • Voorkomen: onbekend, zeer zeldzaam. Op het moment zijn er 24 patiënten beschreven in de literatuur. In Nederland, België en het Verenigd Koninkrijk zijn ongeveer 40 patiënten bekend.

           

          Major criteria

          1. overmatig rekbare huid en satijn-achtige huidtextuur, geen atrofische littekens
          2. gegeneraliseerde hypermobiliteit van de gewrichten
          3. makkelijk blauwe plekken

           

          Minor criteria

          1. voetafwijkingen: brede, plompe voorvoet, brachydactylie met overmatige huid, pes planus, hallux valgus, piezogene papels
          2. oedeem van de benen zonder hartfalen
          3. milde proximale en distale spierzwakte
          4. axonale polyneuropathy
          5. atrofie van de hand en voetspieren
          6. acrogerie van de handen, mallet vinger, clinodactylie, brachydactylie
          7. prolaps van de vagina, uterus, rectum

           

          Suggestief voor de diagnose:

          -alle drie de major criteria en een familieanamnese suggestief voor autosomaal recessieve overerving.

          De diagnose dient te worden bevestigd met genetisch onderzoek.